Ziemie nadodrzańskie podczas wojny trzydziestoletniej (1618-1648) były widownią wieloletnich zmagań wojennych, w które zaangażowana była monarchia Habsburgów. Przez Nową Sól i okolice wiodły trasy przemarszu wojsk państw uwikłanych w europejski konflikt. Zaangażowanie się w konflikt właścicieli Bytomia Odrzańskiego, rodziny von Schönaich, spowodowało włączenie okolicznych miejscowości w działania wojenne. Zimą 1620 r. przeszły przez Bytom Odrzański i Nową Sól oddziały uchodzącego po przegranej bitwie pod Białą Górą protestanckiego króla Czech, Fryderyka.
W 1622 r. okolice zostały spacyfikowane przez najemne oddziały „lisowczyków”, które po zakończeniu służby u cesarza powracały do Polski. Wraz z wkroczeniem na Śląsk cesarskich wojsk pod wodzą Albrechta Wallensteina rozpoczęły się prześladowania religijne. Siłą odbierano kościoły protestantom a w ich domach kwaterowali żołnierze katolickiej armii, dopuszczając się licznych gwałtów.
Po przystąpieniu do wojny Szwecji sytuacja się odwróciła, tym razem region musieli opuścić katoliccy księża a kościoły przywrócono protestantom. W latach 1632-1648 Nowa Sól była osadą etapową przemarszu wojsk szwedzkich, saskich, brandenburskich i cesarskich kierujących się w kierunku twierdzy głogowskiej. Przemarsze wojsk, kwaterunki, rekwizycje i gwałty spowodowały ruinę miejscowego rzemiosła i wyludnienie osady. Zakończenie wojny w 1648 r. nie zmieniły sytuacji, ponieważ wojska szwedzkie okupowały Śląsk jeszcze przez dwa lata.
Wojna doprowadziła do zahamowania na dziesiątki lat rozwoju gospodarczego regionu. Szereg miejscowości nigdy nie odzyskało swojej dawnej świetności, a niektóre zniknęły na zawsze. Nowa Sól, ze względu na swoje położenie uniknęła podobnego losu i stopniowo dźwigała się z upadku. Jeszcze podczas działań wojennych, cesarz Ferdynand II, próbując ożywić działalność nowosolskiej warzelni, wydał w 1630 r. dekret zakazujący spożywania innej soli niż z cesarskich warzelni. Jednak nie spowodowało to zmian w położeniu warzelni, której dochody znacznie spadły. Spowodowane to było głównie napływem na Śląsk soli z Polski.
Pochodząca z przemytu sól była tańsza od wytwarzanej w warzelni i zdecydowanie lepszej jakości. Kolejne przywileje nadawane warzelni, np. zwolnienie mieszkańców z obowiązku kwaterunku wojsk, nie poprawiły opłacalności produkcji i stopniowo zakład podupadał. Ostatecznie na początku XVIII wieku warzelnia została przekształcona w przedsiębiorstwo handlowe. Pomimo upadku znaczenia warzelni, rozwijała się osada, której dogodne położenie dostrzegło wielu rzemieślników i kupców lokując tutaj swoje zakłady i składy.
